INTRODUCCIÓN E HISTORIA

El síndrome de Wolf Hirschhorn, comúnmente abreviado por WHS, es una enfermedad genética bien conocida. Se engloba dentro de las enfermedades raras, al afectar a menos de 5 de cada 10.000 habitantes, siendo de estos la mitad mujeres.

El primer caso fue descrito en 1961 por los doctores Herbert L. Cooper  y Kurt Hirschhorn, a partir de un niño varón de seis meses de edad con anomalías en el cierre del tubo neural. Cuando esto último ocurre, origina los denominados defectos del cierre de la línea media que son distintos dependiendo de la región en la que no se haya producido este cierre. Algunos ejemplos son la espina bífida, el paladar hendido y el labio leporino. Los estudios citogenéticos de este paciente revelaron una delección en el brazo corto del cromosoma 4.

Sin embargo, el síndrome no fue descrito como tal hasta 1965. En este año, fue individualizado como cromosomopatía de forma independiente y simultánea por dos investigadores y sus equipos: Kurt Hirschhorn en Estados Unidos y  Ulrich Wolf en Alemania. Ambos describieron en comunicaciones separadas el Síndrome de Wolf-Hirschhorn como una alteración caracterizada por retraso mental, psicomotor y microcefalia con cráneo peculiar en forma de yelmo guerrero griego, cuya causa era una delección de material genético del cromosoma 4.

En el 2001, Zollino M. y su equipo realizaron la delineación completa del síndrome: recién nacidos de bajo peso, hipotónicos y con crisis convulsivas.

Por lo tanto, un esquema de la historia de esta enfermedad podría ser el siguiente:

• 1961: Cooper y Hirschhorn: descripción del primer caso.
• 1965: Ulrich Wolf y Kart Hirschhorn: descripción del Síndrome de Wolf Hirschhorn.
• 2001: Zollino M et al: delineación completa del síndrome.

PATOLOGÍA GENÉTICA

Para poder comprender adecuadamente este apartado primero debemos aclarar que tipos de alteraciones estructurales se pueden dar en un cromosoma: 

 REORDENAMIENTOS DESEQUILIBRADOS (Pérdida o ganancia de material genético) 

Deleciones: Pérdida de un fragmento del cromosoma, pudiendo ser esta en el extremo del cromosoma (deleción terminal) o a lo largo de sus brazos (deleción intersticial). 

Duplicaciones: se duplica una región cromosómica por lo que su portador tendrá material genético extra.

Cromosomas en anillo. Se produce cuando ambos brazos del cromosoma se fusionan formando un anillo.

REORDENAMIENTOS EQUILIBRADOS (Mantienen la dotación genética normal) 

Inversiones: Un segmento del cromosoma cambia su orientación dentro del cromosoma (cambia de sentido). Existen dos tipo de estas inversiones: pericéntrica (cuando el centrómero forma parte del segmento invertido) y paracéntrica (cuando no). 

Translocaciones: Una porción de un cromosoma es transferido a otro cromosoma. Hay dos tipos: 

• Translocación equilibrada: se produce cuando una región cromosómica cambia de posición en el genoma, pero el número de copias de dicha región se mantiene.

Translocación desequilibrada: en este caso sí se produce un cambio en el número de copias. Por ejemplo, las dos copias del cromosoma 4 se mantienen intactas pero además encontramos un fragmento del cromosoma 4 en el cromosoma 14

Entrando ya en materia……. 

El síndrome de Wolf-Hirschhorn (WHS) se puede producir por varios tipos de reordenamientos cromosómicos: 

1. En la mayoría de los casos, 70%, se produce una deleción de novo terminal o intersticial en el brazo corto del cromosoma 4 (4p16.3), llamándose de novo porque aparece por primera vez en un niño de la familia. 
2. Por translocaciones desequilibradas, 22%, que puede ser de novo o hereditaria 
3. Una duplicación invertida asociada con la supresión 4p terminal, 5%. 
4. El cromosoma recombinante 4, rec (4), consta de inversión pericéntrica desequilibrada con un gran segmento de 4q en el 4p suprimido, 2% 
5. Porque en uno de los padres existe un intercambio de un pequeños segmentos del brazo corto del cromosoma 4 con otro cromosoma, sin que se pierda información genética (translocación equilibrada). 
6. También podemos encontrar otras situaciones citogenéticas (> 1%), como un anillo del cromosoma 4, que implica la pérdida de parte o todo el brazo corto, del (4p) mosaicismo (la persona tiene células normales y celulas con una deleción 4p16.3) 

Estas diferentes posibilidades implican que los riesgos de repetición en cada familia son diferentes dependiendo del mecanismo por el cual se ha producido la deleción 4p. 

Las características clínicas son variables, con aumento de la gravedad dependiendo de la extensión de la deleción, aunque los criterios diagnósticos mínimos deben incluir la apariencia facial típica, retraso en el crecimiento, el retraso mental, y convulsiones. Teniendo en cuenta que las pequeñas y grandes 4p16.3 eliminaciones están asociadas con el fenotipo WHS leve y grave se ha sugerido una clasificación de WHS en tres categorías en función de la presentación clínica, los cuales comparten el criterio de diagnóstico mínimo: forma "leve" (deleciones <3.5 Mb) se refiere a los pacientes con un leve retraso mental (RM), posible lenguaje fluido, y caminar por lo general independiente de la edad de 2-3 años; "Clásica" forma (deleciones 5-18 Mb) se caracteriza por malformaciones, retraso psicomotor severo (PMD), retraso o ausencia del habla, y finales de caminar; Uno "grave" (deleciones> 22-25 Mb) tiene, anomalías graves del PMD y MR faciales, escoliosis severa, y el comportamiento psicótico. 

A nivel molecular, se han identificado dos regiones WHS críticas (WHSCRs):la región WHSCR, que tiene 165 Kb de tamaño y está situada a unos 2 Mb de los telómeros entre los loci D4S166 y D4S3327, y la región WHSCR-2 que abarca un intervalo de 300 a 600 Kb entre los loci D4S3327 y D4S168 y se encuentra distal al WHSCR a del 1,9 Mb del telómero. 

MAPEO Y GENES IMPLICADOS EN LA REGIÓN CROMOSÓMICA

El WHS está causado por una deleción parcial del brazo corto del cromosoma 4.  

Alrededor del 87% de los casos representan una deleción de novo, mientras que el 13% aproximadamente son heredados por una translocación cromosómica parental. 

Un pequeñísimo porcentaje de los casos se produce por reorganizaciones cromosómicas más complejas, como el anillo del cromosoma 4, una anomalía inusual que ocurre cuando el cromosoma se rompe en dos partes y los extremos del cromosoma se fusionan formando una estructura circular, conllevando en el proceso la perdida de las regiones de los extremos. 

La región delecionada suele afectar particularmente a los genes WHSC1-WHSC2, 

LETM1 y MSX1. Los fallos producidos por la pérdida de estos genes son: 

• WHSC1: siglas de "Wolf-Hirschhorn syndrome candidate 1" y también conocido como MMSET, se asocia con muchas de las características faciales y el retraso del desarrollo. Este gen codifica para tres proteínas (MMSET I, MMSET II y RE-IIBP) que se encuentran activas antes y después del nacimiento en muchas células y tejidos del organismo. Además esta implicado en procesos de reparación del DNA. 

•  LETM1: siglas de "Leucine zipper-EF-hand containing transmembrane protein 1", parece estar asociado con las convulsiones y otras anomalías de la actividad eléctrica del cerebro además de la falta de tono muscular en los pacientes con WHS.. La proteína que codifica se activa en la mitocondria, donde puede estar implicada en el transporte de iones de calcio a través de las membranas mitocondriales y en la determinación de la forma y el volumen de las mitocondrias. 

•  MSX1: siglas de "msh homeobox 1", es responsable de las anormalidades dentales, el labio leporino y el paladar hendido. Este gen actúa en el desarrollo temprano, controlando la formación de muchas estructuras corporales. Especialmente, su función es crítica para el normal desarrollo de los dientes y otras estructuras bucales. También parece ser importante para las uñas de manos y pies. 

•  El receptor del factor de crecimiento de fibroblastos tipo 1 (FGFRL1) gen, localizado en 4p16.3, representa un gen candidato plausible para una parte del fenotipo craneofacial de WHS. FGFRL1 está involucrado en el hueso y cartílago durante el desarrollo embrionario.

•  FGFR3: es un receptor celular de fatores de crecimiento . se expresa durante el desarrollo en mchas zonas del sistema nervioso y de los huesos . Su falta es reponsable de la acondroplasia , enanismo, y otras alteraciones del desarrollo oseo y cartilaginoso. Su exceso esta implicado en tumores humanos.

HERENCIA Y CONSEJO GENÉTICO

¿Puede el síndrome de Wolf-Hirschhon ser hereditario?: Consejo genético

La respuesta a esta pregunta depende de la causa genética del WSH. Entre las más comunes se encuentran:

• Delección cromosómica en el cromosoma 4 que ocurre “de novo” durante la formación de los gametos o durante el desarrollo embrionario temprano. (causa más común)

• Cromosoma 4 en anillo, que también puede ocurrir “de novo”. (Se forma cuando un cromosoma se fragmenta por sus dos extremos y los nuevos extremos resultantes se fusionan para dar lugar a una estructura circular. En el proceso se pierden los extremos cromosómicos y por tanto, los genes localizados en dicha región.)                

• Translocación no equilibrada que afecta al cr. 4 (pequeño porcentaje de casos)

El WSH, no está relacionado con fenómenos de herencia genética en los dos primeros casos. Las mutaciones cromosómicas “de novo”

•  pueden darse en personas que no tengan antecedentes familiares del WSH.
• La probabilidad de que se produzcan es muy baja => 1/20.000 // 1/50.000 y es la misma siempre que se produzca un embarazo. 

A la hora de dar asesoramiento genético a unos padres cuyo primer hijo ha presentado WSH por estas causas, habría que concluir que es altamente improbable que su segundo hijo también presente WSH pues la anomalía tendría que volver a producirse de cero. 

En el tercer caso, los fenómenos de herencia genética sí están relacionados con la aparición de la enfermedad. Un pequeño porcentaje de casos de WSH, se deben a que uno de los progenitores es portador de una translocación equilibrada que afecta al cromosoma 4. (Dos cromosomas (el 4 y otro) se fragmentan e intercambian los fragmentos). No hay ni pérdida ni ganancia de genes, por tanto, la persona portadora suele ser fenotipicamente normal y no suele presentar complicaciones de salud debidas a esta anomalía.

No obstante, las translocaciones pueden dejar de ser equilibradas cuando pasan a la siguiente generación.

En la formación de gametos, caben cuatro posibilidades (imagen): 

1. Que los dos cromosomas implicados en la translocación del segmento génico formen parte del mismo gameto => herencia de una translocación equilibrada.
2. Que ningún cromosoma con un segmento translocado forme parte del gameto. => Herencia de una dotación cromosómica normal.
3. Que el gameto presente sólo el primero de los cromosomas translocados =>  se produce a la vez pérdida y ganancia de genes => herencia de una translocación desequilibrada
4. Que el gameto presente sólo el otro de los cromosomas translocados => se produce a la vez pérdida y ganancia de genes => herencia de una translocación desequilibrada

En los dos primeros casos, el descendiente no presentaría WSH, y tan solo en el caso de que el gameto que origine al embrión presente los dos cromosomas translocados existirá la posibilidad de que entre su descendencia se den casos de WSH.

En los dos últimos casos, el embrión podría no ser viable (depende de los genes afectados por la translocación) y, en caso de que el embarazo llegase a término, el recién nacido presentaría el WSH.

En este caso, el consejo genético es completamente distinto. La probabilidad de tener un hijo con WSH es muy alta. La mitad de los gametos que se generan tienen una distribución cromosómica defectuosa de forma que los embriones que se generen a partir de estos gametos presentarán el síndrome. Como el riesgo es alto, es aconsejable pedir consejo a un genetista, realizar estudios detallados de genética molecular y si se creyese conveniente considerar otras opciones como diagnostico preimplantacional, inseminación artificial... 

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

Es importante recordar que cada individuo con un síndrome genético en particular, es un individuo único. Por ello, no todos los individuos con el síndrome de Wolf-Hirschhorn (WHS) presentan los mismos síntomas. 

Sin embargo, es importante saber cuáles son los que puede padecer, o los más frecuentes, para así poder realizar predicciones y determinar las necesidades que esa persona tendrá, basándose en la historia disponible de otros individuos afectados por la misma  condición.

De esta manera, los principales hallazgos clínicos asociados al WHS son:

Casco de guerrero griego

Pequeño tamaño al nacer, y 

retraso del crecimiento postnatal

Hemangioma (proliferación superficial de capilares 

sanguíneos que se manifiesta como una mancha de 

color rojo oscuro en la piel)

Ptosis palpebral (párpado caído)

Labio leporino

CITOGENÉTICA

La citogenética es el área de la genética dedicada al estudio de los cromosomas. Se diferencia en: 

• Citogenética clásica: permite un enfoque general del genoma e identificación de reordenamientos y anomalías cuantitativas de los cromosomas. 
• Citogenética molecular: ofrece un análisis más detallado de áreas específicas del genoma y contribuyó al mapeo genético. 

TÉCNICAS DE ESTUDIO DE LOS CROMOSOMAS. 

Antes de la utilización de las técnicas de bandeo, los cromosomas se agrupaban según el tamaño y la posición del centrómero. La llegada bandeo permitió identificar y diferenciar los cromosomas inequívocamente, además de detectar anomalías. Las técnicas más utilizadas son los bandeos G, R, Q y C. 

Bandeo G. Tinción con Giemsa previo tratamiento controlado con tripsina que degrada las proteínas y produce bandas claras y oscuras. A las oscuras se las llama G+. 

Los análisis citogenéticos con bandeo G detectan alrededor del 50-60% de las deleciones del SWH. Gracias a que esta técnica permite diferenciar y clasificar los cromosomas, es fácil observar el lugar de la deleción y el cromosoma en el que se ha producido.  

Identificación de los cromosomas por bandeo G

Aparte del bandeo, la citogenética incluye la técnica FISH (Hibridación in situ por fluorescencia) y la CGH (Hibridación por genómica comparativa). 

FISH: consiste en la reacción de un DNA cromosómico y otra secuencia cualquiera denominada “sonda”. Dependiendo del tipo de sonda utilizada, se pueden detectar microdelecciones, identificar marcadores cromosómicos y visualizar la tinción de cromosomas enteros. 

El FISH, utilizando una sonda WHSCR evidencia más del 95% de las deleciones. 

Diagnóstico en el cromosoma 4 utilizando técnica FISH

CGH: Esta técnica permite detectar anomalías cromosómicas como  ganancia o pérdida del material genético comparando la muestra de DNA de interés con otra de referencia. Esta nueva técnica va más allá de las citogenéticas convencionales. 

El CGH permite identificar todas las deleciones  del SWH conocidas hasta el momento y determinar de qué tipo son, incluso con mayor precisión que el bandeo G y FISH. 

Perfil de un cromosoma 4 mostrando una deleción terminal.
Hibridación por genómica comparativa.

La aplicación de nuevas técnicas permite abordar de nuevo viejos problemas citogenéticos pendientes aún por resolver. De hecho, la metodología de la Citogenética moderna está permitiendo responder a muchas cuestiones uniendo los estudios bioquímicos y fisiológicos celulares con el diseño experimental genético. 

ESTRUCTURA DE LOS CROMOSOMAS 

Los cromosomas son moléculas largas de DNA y proteínas asociadas, portadoras de la información genética. Se encuentran en todas las células nucleadas y son visibles durante la división celular; ya que en la interfase se desbobinan y quedan en forma de cromatina. Su número varía según la especie. La especie humana consta de 46 cromosomas agrupados por parejas de homólogos. Se representan así en el cariotipo.  

El cromosoma 4 aparece en la cuarta posición dentro del cariotipo. Por su morfología (y la posición del centrómero) se clasifica como un cromosoma submetacéntrico grande. 

Está formado aproximadamente por 191 millones de pares de bases, y representa un 6% del DNA total de las células. Las diferentes técnicas utilizadas en citogenética han determinado que contiene acerca de 1000 a 1100 genes con información para distintas proteínas, las cuales desempeñan una gran variedad de funciones diferentes en el cuerpo.  

DIAGNÓSTICO GENÉTICO

El diagnóstico clínico no aporta del todo certeza  al diagnóstico, ya que el síndrome de Wolf Hirschhorn  posee expresividad variable y  comparte síntomas y cambios morfológicos con otras enfermedades genéticas. Por tanto, tras diagnosticar clínicamente el whs, se requiere su confirmación  mediante un diagnóstico seguro que se obtiene a partir del análisis genético.

     El diagnóstico genético se lleva a cabo  mediante el estudio cromosómico de alta resolución (500-850 bandas). Este estudio consiste en un ordenamiento de cromosomas (de una célula procedente de una muestra de sangre periférica recogida con heparina) que se realiza tras una técnica de tinción de bandas G (Giemsa) para construir un cariotipo y detectar la anormalidad. Concretamente, este estudio se realiza en  cromosomas entre profase y metafase  para que haya una mayor cantidad de  bandas visibles al microscopio.

        Sin embargo,  el defecto genético se detecta aproximadamente el 70% de los casos con diagnóstico clínico debido a que la eliminación de la parte final del brazo corto del cromosoma  puede ser pequeña, y por tanto difícil de observar con una determinada resolución, dando lugar a falsos negativos.

Por ello, en la actualidad, la técnica más utilizada es la hibridación in situ con fluorescencia (FISH) que tiene una efectividad del 95% de los casos con sospecha clínica.

Se basa en el principio de complementariedad de las bases del ADN y la capacidad de las cadenas del mismo para desnaturalizarse (separarse) y naturalizarse (unirse) en respuesta a distintos estímulos químicos. Para realizar esta técnica se utilizan pequeños fragmentos de ADN complementarios a las regiones cromosómicas que quieren estudiarse y que se han marcado con un colorante fluorescente. Estos fragmentos denominados sondas se adherirán y emitirán una señal fluorescente cuando encuentren su secuencia complementaria en la célula que se ha usado como muestra (observable a través de un microscopio de fluorescencia).  Concretamente, cuando se sospecha de WHS, se realiza una hibridación con una sonda diseñada para la parte terminal del cromosoma cuatro. Si tras el microscopio se divisan dos señales se rechaza la hipótesis de que el paciente sufre WHS (ya que ambos extremos de los brazos cortos del cromosoma 4 están intactos). En cambio, si solo se encuentra una señal, se confirma que hay una falta de material genético que coincide con la cadena complementaria de la sonda y que dicha ausencia es la causante del WHS.

Falta un extremo del brazo corto del cromosoma 4

 Asimismo,  también se pueden hallar defectos congénitos mediante un Diagnóstico Genético Prenatal en períodos de embarazo. En este caso se realiza una obtención de células fetales, procedentes, normalmente, del líquido amniótico que rodea al feto o de las vellosidades coriales de la placenta. Para ello, generalmente, es necesario el uso de técnicas invasivas, las cuales suponen un riesgo para el embarazo. Por este motivo, el Diagnóstico Genético Prenatal está indicado siempre y cuando el riesgo estimado sea superior al riesgo de pérdida fetal asociado a la técnica invasiva.

TRATAMIENTO

Desgraciadamente, de momento no existe ningún tratamiento curativo disponible para este síndrome, pero sí que hay métodos paliativos y técnicas quirúrgicas que reducen su  severidad y que hacen que los afectados tengan cierta calidad de vida y actividad. Estos tratamientos están asociados a los correspondientes síntomas que pueden sufrir. Es importante darle un enfoque multidisciplinar para mantener o/y mejorar las condiciones físicas y  psicológicas o de comportamiento, por lo que deben involucrarse distintos especialistas: es fundamental que asistan a programas de fisioterapia con atención al desarrollo de habilidades de fuerza y movimientos; a programas de rehabilitación y de logopedia personalizados para el progreso de aspectos referidos a la comunicación y al habla. Asimismo, se deben resolver determinadas anomalías, como trastornos oculares o defectos cardiacos congénitos mediante cirugía. En cuanto a  las dificultades que tienen algunos de los enfermos en tragar y comer se les  inserta un dispositivo como un tubo de alimentación. Por último, también les suministran antiepilépticos o anticonvulsivantes como el ácido valproico o las benzodiacepinas para evitar ataques convulsivos.

ARTÍCULOS Y NOVEDADES

• Microarray and FISH-based genotype-phenotype analysis of 22 Japanese patients with Wolf-Hirschhorn syndrome. Am J Med Genet A. 2014 Mar. Shimizu K. Department of Medical Genetics, Shinshu niversity School of Medicine, Matsumoto, Japan.

          Wolf-Hirschhorn syndrome (WHS) is a contiguous gene deletion syndrome of the distal 4p chromosome, characterized by craniofacial features, growth impairment, intellectual disability, and seizures. Although genotype-phenotype correlation studies have previously been published, several important issues remain to be elucidated including seizure severity. We present detailed clinical and molecular-cytogenetic findings from a microarray and fluorescence in situ hybridization (FISH)-based genotype-phenotype analysis of 22 Japanese WHS patients, the first large non-Western series. 4p deletions were terminal in 20 patients and interstitial in two, with deletion sizes ranging from 2.06 to 29.42 Mb. The new Wolf-Hirschhorn syndrome critical region (WHSCR2) was deleted in all cases, and duplication of other chromosomal regions occurred in four. Complex mosaicism was identified in two cases: two different 4p terminal deletions; a simple 4p terminal deletion and an unbalanced translocation with the same 4p breakpoint. Seizures began in infancy in 33% (2/6) of cases with small (<6 Mb) deletions and in 86% (12/14) of cases with larger deletions (>6 Mb). Status epilepticus occurred in 17% (1/6) with small deletions and in 87% (13/15) with larger deletions. Renal hypoplasia or dysplasia and structural ocular anomalies were more prevalent in those with larger deletions. A new susceptible region for seizure occurrence is suggested between 0.76 and 1.3 Mb from 4pter, encompassing CTBP1 and CPLX1, and distal to the previously-supposed candidate gene LETM1. The usefulness of bromide therapy for seizures and additional clinical features including hypercholesterolemia are also described.

• Two cases of hepatic adenomas in patients with Wolf-Hirschhorn syndrome: a new rare complication? Am J Med Genet A. 2013 Jul. Prunotto G. Pediatric Genetic Unit, Pediatric Department of Monza Brianza per il Bambino e la sua Mamma (MBBM) Foundation, S.Gerardo Hospital, Monza, Italy.

       Wolf-Hirschhorn syndrome (WHS) is a rare microdeletion syndrome associated with a characteristic facial appearance, failure to thrive, psychomotor delays, and various major malformations of internal organs; many medical complications have been described (feeding difficulties, epilepsy, hearing problems). Benign or malignant oncologic problems are not a typical feature of the natural history of these patients. We report on two patients with WHS patients in whom hepatic adenoma (HA) were diagnosed during adolescence. The clinical evolution of liver involvement was different between the two. We discuss the possibility of considering HA as a rare medical problem in the follow-up of WHS patients.

*** Síndrome  de  genes  contiguos: debido  a  que  el  tamaño  de  la  región  perdida  es diferente en muchos casos, se ha considerado que las variaciones clínicas podrían deberse a los  distintos  genes perdidos  en  cada  caso  y,  por  tanto, se  habla  de  un  síndrome  de  genes contiguos.***

BIBLIOGRAFÍA

HISTORIA

1. wolfhirschhorn.com/sindrome
2. www.mountsinai.org/profiles/kurt-hirschhorn
3. www.ncbi.nlm.nih.gov/m/pubmed/18932223/i=4&from=wolf%20hirschhorn%20history

PATOLOGÍA GENÉTICA

1. Wolf-Hirschhorn syndrome. A series of 27 patients: their epidemiological and clinical characteristics. The current situation of the patients and the opinions of their caregivers regarding the diagnostic process].- Blanco-Lago R1, Málaga I, García-Peñas JJ, García-Ron A.  Rev Neurol. 2013 Jul 16;57(2):49-56.
2. Case Rep Genet. 2013;2013:306098. doi: 10.1155/2013/306098. Epub 2013 May 16. Recombinant chromosome 4 from a familial pericentric inversion: prenatal and adulthood wolf-hirschhorn phenotypes. Malvestiti F1, Benedicenti F, De Toffol S, Chinetti S, Höller A, Grimi B, Fichtel G, Braghetto M, Agrati C, Bonaparte E, Maggi F, Simoni G, Grati FR.
3. J Med Genet 2004;41:691–698. doi: 10.1136/jmg.2003.016865. Mild Wolf-Hirschhorn syndrome: micro-array CGH analysis of atypical 4p16.3 deletions enables refinement of the genotype-phenotype map. G Van Buggenhout*, C Melotte*, B Dutta, G Froyen, P Van Hummelen, P Marynen, G Matthijs, T de Ravel, K Devriendt, J P Fryns, J R Vermeesch 
4. Biomed Res Int. 2013;2013:209204. doi: 10.1155/2013/209204. Epub 2013 Feb 3. Diagnosis of familial Wolf-Hirschhorn syndrome due to a paternal cryptic chromosomal rearrangement by conventional and molecular cytogenetic techniques. Venegas-Vega CA1, Fernández-Ramírez F, Zepeda LM, Nieto-Martínez K, Gómez-Laguna L, Garduño-Zarazúa LM, Berumen J, Kofman S, Cervantes A.

MAPEO Y GENES IMPLICADOS EN LA REGIÓN CROMOSÓMICA

1. http://ghr.nlm.nih.gov/condition/wolf-hirschhorn-syndrome

HERENCIA Y CONSEJO GENÉTICO

1. El Síndrome de Wolf Hirschhorn: guia básica para padres y profesionales de la salud. 
2. Síndrome de Wolf Hirschhorn: serie de 27 pacientes. Características epidemiológicas y clínicas. Situación actual de los pacientes y opinión de sus cuidadores respecto al proceso diagnostico. Raquel Blanco Lago, Ignacio Málaga, Juan José García Peñas, Adrián García-Ron

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

1. wolfhirschhorn.org/about-wolf-hirschhorn-syndrome/
2. www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1183/

CITOGENÉTICA

1. http://ghr.nlm.nih.gov/chromosome/4  --> GENETICS HOME REFERENCE 
2. http://www.fmed.uba.ar/depto/histo1a/genetica/adm/sg2.pdf
3. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20301362
4. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22373435
5. Gran enciclopedia Larousse. Editorial Planeta, S. A., 1992, para la edición española 
6. Endocrinología de la reproducción: fisiología, fisiopatología y manejo clínico, 4ª edición.  Samuel S. C. Yen, Robert B. Jaffe, Robert L. Barbieri
7. Citogenética. Juan- Ramón Lacadena. Editorial Complutense, S.A. 
8. Edición en español de: The Cell: a Molecular Aproach, 6th edition. Geoffrey M. Cooper and Robert E. Hausman 

DIAGNÓSTICO GENÉTICO Y TRATAMIENTO

1. http://ghr.nlm.nih.gov/condition/wolf-hirschhorn-syndrome
2. http://wolfhirschhorn.org/about-wolf-hirschhorn-syndrome/
3. Caracterización de anomalías cromosómicas en diagnóstico prenatal y postnatal mediante técnicas en citogenética molecular- Cristina Hernando Davalillo. Tesis Doctoral 2005.
4. Wolf-Hirschhorn Syndrome. Battaglia A, Carey JC, South ST, Wright TJ. In: Pagon RA, Adam MP, Bird TD, Dolan CR, Fong CT, Smith RJH, Stephens K, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2014. 2002 Apr 29 [updated 2010 Jun 17]. PMID: 20301362 [PubMed].
5. Diagnosis of familial Wolf-Hirschhorn syndrome due to a paternal cryptic chromosomal rearrangement by conventional and molecular cytogenetic techniques. Venegas-Vega CA, Fernández-Ramírez F, Zepeda LM, Nieto-Martínez K, Gómez-Laguna L, Garduño-Zarazúa LM, Berumen J, Kofman S, Cervantes A. Biomed Res Int. 2013;2013:209204. doi: 10.1155/2013/209204. Epub 2013 Feb 3. PMID: 23484094 [PubMed - indexed for MEDLINE ].

ARTÍCULOS Y NOVEDADES

1. Wolf-Hirschhorn syndrome. A series of 27 patients: their epidemiological and clinical characteristics
2. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23836334